陆逊是在东吴赤乌八年去世的，陆逊去世之后，陆抗便被任命为建武校尉，领其父陆逊部众五千人，驻守武昌。。
起初陆抗的才干并不为世人所知，由于孙逊在江东的声名显赫，功勋卓著，许多的人都把陆抗当做是一个籍着父荫而攀升起来的官二代，加之陆家本来就是江东大族，陆抗就算是统领兵马，也未能得到江东人的信任。
其时陆逊病逝之时，孙权还在位，由于陆逊曾参与到二宫之争之中，未能独善其身，孙权深恶之，只是由于陆逊生前威名太重，孙权也拿他无可奈何，但陆逊死后，孙权对陆家的态度一百八十度的大转弯，颇有点秋后算帐的味道，还拿出以前杨竺告发其父的二十条罪状，与陆抗核实。陆抗逐条对答，为父辩白，不卑不亢，据理力争，孙权深异之，没有再追究。
赤乌九年，孙权迁陆抗为立节中郎将，与诸葛恪互换防区，屯守柴桑。陆抗临走时，其驻地完好无损，诸葛恪到后，俨然若新。而诸葛恪的柴桑驻地却颇有毁坏，诸葛恪深为惭愧。
后来孙权驾崩，孙亮即位，陆抗晋升为奋威将军。次年，诸葛恪被孙峻所杀，诛连三族，许多姻亲都受到了牵连，陆抗之妻是诸葛恪的外甥女，也在诛连之列，陆抗只得休妻，才算是逃过了牵连。
原本陆抗和妻子张氏感情甚笃，伉俪情深，但没想到一场事不关己的政治风波让他们是劳燕纷飞，强如诸葛恪都在场纷争之中丢了性命，陆抗官微言轻，自然不可能敌得过如日中天的孙峻。
但陆抗的内心深处对孙峻的倒行逆施颇为不满，在东吴许多的官员趋炎附势，纷纷地投靠孙峻之时，陆抗表现出了不卑不亢的态度，坚定地和孙峻一派划清了界线。
所以陆抗在孙峻执掌朝权的时候没有得到重用也是情理之中的事。
孙峻既死，孙綝登位，比起孙峻来，孙綝的手段更为残暴，排除异己，重用亲信，擅行废立，惑乱朝纲，把东吴朝廷上下搞得是乌烟瘴气，朝中的许多忠直之士虽然对孙綝深恶痛绝，但奈何孙綝执掌朝政，大权独揽，众臣也只能是敢怒不敢言。
当时陆抗兵驻柴桑，置身于事外，不参与也不反对，和孙綝保持着相当大的距离。
此次孙綝出兵淮南，东吴的群臣强烈地表示反对，认为东吴刚刚经历了败仗，兵疲民贫，国库空虚，理当休养生息，但孙綝不听劝谏，一意孤行，先后调动大军十八万进攻淮南，几乎是耗光了吴军的底子。
当吴军攻下新城之时，整个江东都为之欢呼雀跃起来，许多当初反对孙綝出兵的人都沉默不语了，唯独陆抗听闻之后，忧心冲冲地对左右的心腹道：“丞相得了新城，未必是好事啊。”
左右惊异地道：“将军何出此言？新城我军欲得之久矣，今日幸而得之，为何将军不喜？”