尽管大宁寺之变后，尼子晴久、毛利元就、陶晴贤等人是各自从中渔利，但分蛋糕并不是能让所有人都能满意的，总有一天会因分赃不匀而大打出手。
如今，毛利家就与尼子家争夺备后、备中两国的主导权而大打出手。这是继吉田郡山城之战后，毛利家与尼子家又一次交锋。
率先出手的是毛利家。
自从毛利元就趁着大内家爆发大宁寺之变，站在陶晴贤一方后，就迅速将安艺一国大部分地区压制。
当然，毛利元就可不会仅仅满足掌控安艺一国，他很快就将目光投向了东面的邻国备后。
虽说毛利元就于天文十五年将家督之位让给了嫡男毛利隆元，自己退居二线担任后见役。但并不代表他就真的交出所有的实权，只是退居幕后继续发号施令罢了。
毛利元就深知毛利家迟早有一天会与陶晴贤控制的大内家决裂，所以要尽快稳住与安艺接壤的备后一国，尤其是北备后的奴可郡、惠苏郡、三次郡、三上郡等地。
因为北备后诸郡之中的三次郡与毛利家的根本之地安艺高田郡接壤，且毛利家的本据吉田郡山城距离三次郡的境目地带实在是太近。
一旦毛利家与大内家完全撕破脸后，若是不将三次郡掌控，很难保证尼子家不会趁机发兵从备后、石见两国攻入安艺境内。毛利元就可不愿意再次被尼子家包围在吉田郡山城之中被动挨打。
至于东备后的神石郡、安那郡、深津郡、品治郡等地对于毛利家来说也是同样重要，因为只要将东备后诸郡压制后，毛利家就能打开通往备中、备前两国重要通道，还能趁机将影响力延伸至四国、近畿等地。
于是，也就在尼子晴久才被足利义辉授予出云、隐岐、因幡、美作、备前、备中、备后、伯耆八国守护职后不久，毛利元就便出兵攻入了备后一国，给尼子晴久来了一个下马威。
由于毛利元就自知以毛利家一己之力是无法抗衡实力强劲的尼子家，便打着大内家的旗号在备后一国不断的攻城略地。
仅仅一年有余的时间，毛利家就先后迫使和贺家、有地家、古志家、和智家、山内家等诸多国人领主降服在自己的旗下。
当时，尼子晴久并没有对毛利家大肆攻略备后一国做出任何的积极回应，几乎是坐视毛利家将备后一国大部分地区压制。这就导致备后一国的尼子家势力几乎被毛利家一扫而空。
对于尼子家来说，丧失了备后一国控制权，并不算太大的损失。
之所以尼子晴久没有及时发兵南下支援旗下的备后诸将，是因为尼子家正陷入因幡、备前两国的泥潭之中，实在是没有余力分出兵力去驰援备后诸将。这也是他在大敌当前清除家中主要战力新宫众的恶果之一。
另一方面，毛利家备后一国连连得手之事倒是引起了曾经的盟友陶晴贤的忌惮。
虽然毛利元就与陶晴贤在大宁寺之变中联手，并各取所需，但真到了双方实力越来越接近之际，各取所需的算盘显然不再合理，反而逐步演变成了一山不容二虎的局面。
陶晴贤与毛利元就不同，在毛利家的势力越来越大的同时，他却忙于处置大宁寺之变的善后工作，想方设法让大内家重回正轨。