能够前往严岛作战的毛利军仅仅只有四千人，这也是为什么毛利元就决定在严岛与陶军交战的缘故——毛利元就希望以兵力差距不大（前提条件是来岛水军、能岛水军来援）的水军来决胜负，一旦水军取胜，毛利军在严岛登陆，奇袭陶晴贤的本队，就有取得胜利的可能。
虽然毛利元就的算盘打得不错，陶晴贤也并非是个昏庸之辈，虽然他听不进弘中隆兼（弘中隆包）等人的建议，但是陶晴贤对毛利元就的算盘也是心知肚明，只是陶晴贤也有自己的算盘。
在陶晴贤看来，就算毛利元就想以水军取胜，己方水军的战船数量也远在毛利氏水军之上，除了自己带来的屋代岛众、宇贺岛众水军以外，陶晴贤还在北九州征召当地的水军众，同时派去使者请求大友家派遣水军支援。
在这之后，陶晴贤还试图拉拢位于能岛、来岛的村上水军众，即便村上水军众不加入自己一方，只要他们在自己与毛利军进行交战时作壁上观，毛利元就便掀不起什么大风大浪。
另一方面，毛利家的水军是以直属的川内水军以及小早川水军、因岛村上水军为主，毛利元就希望借着小早川氏、因岛村上氏作为中介，拉拢能岛、来岛的两家村上水军。
之后，小早川隆景就派出家中重臣乃美宗胜前往伊予国，请求两村上家的援军，乃美宗胜的能岛村上氏的村上武吉的外戚（乃美宗胜的姐姐是村上武吉的外祖母），而村上武吉则是来岛村上氏的来岛通康的女婿。
九月二十七日，宫野城传来告急的战报，此时的小早川水军在宫野城西边的海上，原本毛利元就的计划是准备让小早川水军与两村上的水军一同自西向东袭来，毛利元就则率领直属的川内水军从东边进攻。
但是此时宫野城告急，毛利元就已经不能再继续观望下去，连忙给小早川隆景发去书信，表示一旦宫野城陷落，大内军就会立马登陆安艺国，到那个时候就算两村上的水军众来援也没有任何意义了，难不成战船还能上岸作战么？
得到消息的小早川隆景也匆忙放弃与两村上水军众合流的打算，做好了只靠小早川军进攻的准备。此时大内家水军有战船五百艘，而川内水军只有战船五六十艘、小早川水军则是六、七十艘战船。
当然，毛利元就也不忘派人向孙女婿来岛通康请求派出水军众支援，只是来岛通康却一时没有任何回复。
到了九月二十八日，来岛水军众终于赶到，原本只能隔岸观火的毛利军终于获得了主动权。于是，毛利元就就趁机利用当天的大雨进行掩护，利用水军众的协助，趁夜偷偷渡海。
毛利元就、毛利隆元、吉川元春率领的毛利军本队二千人在严岛东北岸的鼓之浦登陆，上岸之后，毛利军以吉川元春作为先锋，登上了陶军本阵后方的尾之丘。
与此同时，小早川隆景率领的小早川水军、能岛、来岛村上水军则按原定计划迂回到了严岛西北部的海上，趁着夜色的掩护装作是从北九州前来支援大内军的水军，准备在击溃大内家水军之后，率领一千五百人的小早川势趁机在岸上登陆。
拂晓，毛利军立即对严岛的大内军发起突袭。随着毛利元就一声令下，伴随着震耳欲聋的太鼓声以及响彻天际的喊杀声，毛利军本队以及小早川势、宫野城守军皆对大内军发起了奇袭。
大内军因为并没有在严岛长期作战的打算，因此两万人密集地驻扎在了严岛东北部的狭小的土地上，在遭到毛利军的奇袭之后，大为惊慌，虽然有一部分进行了反击，但是以全局来说仍然无法挽回败局，最终全军崩溃，朝着西方败走。
然而，此时大内军可以依赖的白井水军众也遭到了小早川势的突然袭击而败走，大内军最终成了严岛上的瓮中之鳖，根本无法逃脱。在以陶晴贤为首的大内家诸将们在失去后路的绝境之下，最终先后被讨取，或是切腹自尽。
至此，严岛之战以毛利军的大获全胜而告终，陶晴贤、弘中隆兼、三浦房清、大和兴武、山崎隆方、柿并隆正等大内军参阵诸将悉数于此战中阵亡后，大内家更是人才凋零、元气大伤，再也无力阻止毛利家壮大了。