尽管足利义藤在与三好长庆达成和睦以后，得以重返京都的室町御所，但紧随而来的一则噩耗让其始料未及——世人一度称之为九州（周防、长门、肥前、筑前、丰前、安艺、石见、备后、备中）太守，且身居从二位兵部卿官位的大内义隆被迫于长门境内的大宁寺之中切腹自尽。
原本，足利义藤的打算是，待自己重开幕政之后，拉拢西国、九州的强力大名，与上杉家进行抗衡。
但是，连细川晴元、六角义贤都无法击败三好家，就更别说如今实力已超三好家的上杉家了。他足利义藤一个几乎接近空壳的征夷大将军又有什么用呢？总不能指望天照大神、武尊大神（与南九州熊野、陆奥和虾夷地虾夷人交锋从未有败绩的神明）、诹访大明神等诸多神明能降下天谴，让上杉清定突然暴毙而亡吧？
现如今的上杉家就算上杉清定不在人世，那么上杉定虎、上杉景信、长尾满景等外戚，还有上条定赖、八条春纲、八条房繁、八条宪繁、八条能重、山本寺定长、桃井义孝、千坂景长、吉江景宗等同族，还是会拥立清定的嫡男越后太郎丸接手上杉家的家业。
加上此时的东国已是上杉家一家独大，且完全架空古河公方的局面，已经没有任何一家大名能对上杉家构成足够的威胁。
就算三好家能对上杉家造成一定的麻烦，也只仅限于三好长庆、三好义兴父子二人尚在人世。
一旦三好长庆、三好义兴父子先后离世，那么同族、重臣权力过大的三好家必然会瞬间成为一盘散沙，甚至还有可能在大敌当前的情况下产生内讧。
到最后，已是江河日下的足利将军家依旧无法在短时间内达成中兴，其覆灭也只是时间问题罢了。
当然，足利义藤本人是无法看到足利将军家覆灭的那一天了。
早在天文二十年正月五日，大内义隆就秘密致信吉田郡山城城主毛利元就，表示万一大内家发生内讧的话，希望毛利元就能够站在自己一方并率军前来支援。
但大内义隆不知道的是，毛利元就其实早就被陶隆房（周防守护代）所拉拢了。
在毛利元就看来，只要大内家发生内讧，那么将会是毛利家崛起的最佳时机。届时，毛利家就可以以讨伐大内义隆一方的支持者为名，在安艺一国大肆扩张势力。
此时的大内家也不是没有人看不清局势。
大内义隆的亲信家臣冷泉隆丰就看出了陶隆房有图谋不轨的迹象，他多次劝说大内义隆应先发制人，将内讧的隐患尽快消除在襁褓之中。但是大内义隆却并不愿意兴兵与自幼交好的陶隆房作战，没有听从冷泉隆丰的建议。
等到陶隆房无视深野房隆、宮川房胜等家臣的死谏，而出兵夺取了严岛之时，大内义隆还在本据山口馆之中召开宴会宴请邻近诸国的使者。
直到陶隆房纠集了三千余军势，准备发兵攻向山口馆，大内义隆却还在与一帮公卿欣赏能乐的表演。
不单单是陶隆房一人对大内义隆的所作所为感到忍无可忍，就连杉重矩、内藤兴盛（长门守护代）等大内家重臣们也纷纷向大内义隆举起了反旗，安艺的毛利元就更是起兵响应，并在之后夺取了佐东银山城、地藏堂山城等地。
才意识到事态不妙的大内义隆才后知后觉的派遣家臣佐波隆连前往石见国，劝说有力国人领主吉见正赖前来支援自己。