有些学者猜测，可能是由于远古发生过一次急性传染疾病而造成全城居民的死亡。然而这一说法也有其漏洞，因为无论怎样严重的传染病，也不可能使全城的人几乎在同一天同一时刻全部死亡。从废墟骷髅的分布情况看，当时有些人似乎正在街上散步或在房屋里干活，并非患有疾病。古生物学家和医学家经过仔细研究，也否定了因疾病传播而导致死亡的说法。
于是，又有人提出了外族人大规模进攻，大批屠杀城内居民的说法。可是入侵者又是谁呢？有人曾提出可能是吠陀时代的雅利安人，然而事实上雅利安人入侵的年代比这座古城毁灭的年代晚得多，相隔几个世纪。因此，入侵说也因缺少证据而不能作为定论。
在对“死丘事件”的研究中，科学家又发现了一种奇特现象，即在城中发现了明显的爆炸留下的痕迹，爆炸中心的建筑物全部夷为平地，且破坏程度由近及远逐渐减弱，只有最边远的建筑物得以幸存。科学工作者还在废墟的中央发现了一些散落的碎块，这是黏土和其他矿物烧结而成的。罗马大学和意大利国家研究委员会的实验证明：废墟当时的熔炼温度高达1400～1500c，这样的温度只有在冶炼场的熔炉里或持续多日的森林大火的火源才能达到。然而岛上从未有过森林，因而只能推断大火源于一次大爆炸。
其实，印度历史上曾经流传过远古时发生过一次奇特大爆炸的传说，许多“耀眼的光芒”、“无烟的大火”、“紫白色的极光”、“银色的云”、“奇异的夕阳”、“黑夜中的白昼”等等描述都可佐证核爆炸是致使古城毁灭的真凶。
可是历史常识又告诉我们：直到第二次世界大战的末期，才发明和使用了第一颗原子弹，远在距今3600多年前，是绝不可能有原子弹的。
也有人认为，在宇宙射线和电场的作用下，大气层中会形成一种化学性能非常活泼的微粒，这些微粒在磁场的作用下聚集在一起并变得越来越大，从而形成许多大小不等的球形“物理化学构成物”，形成这种构成物的大气条件同时还能产生大量的有毒物质，积累多了便会发生猛烈的爆炸。随着爆炸开始，其他黑色闪电迅速引爆，从而形成类似核爆炸中的链式反映，爆炸时的温度可高达1．5万度，足以把石头熔化。这个数字恰好与摩亨佐达罗遗址中的发掘物相一致。据推测，摩亨佐达罗可能是先被有毒空气袭击，继之又被猛烈的爆炸彻底摧毁。而在古城的大爆炸中，至少有3000团半径达30厘米的黑色闪电和一千多个球状闪电参与，因而爆炸威力无比。
还有人认为，摩亨佐达罗毁于外星“宇宙飞船”。英国学者捷文鲍尔特和意大利学者钦吉推测，3500万年前，一艘外星人乘坐的核动力飞船在印度上空游弋时，可能意外地发生了某种故障而引起爆炸，以至造成巨大灾难。然而外星人是否存在至今仍是一个未解之谜，故此证据不足。
对以上几种观点，现在还难以判断是非。